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高遷移率族蛋白B1有關知識

發布時間: 2017-03-23  點擊次數: 1043次

高遷移率族蛋白B1基本信息

高遷移率族蛋白于1973年在牛胸腺中被提取和鑒定,因其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中的高遷移能力而得名。具體可參見Ferrari S, Finelli P, Rocchi M, Bianchi ME (July 1996). "The active gene that encodes human high mobility group 1 protein (HMG1) contains introns and maps to chromosome 13". Genomics 35 (2): 367–71. doi:10.1006/ge996.0369. PMID8661151.。根據分子質量大小、序列相似性和DNA結構特性,HMG可進一步分為HMGA、HMGB、HMGN 3個家族。而HMGB家族又有3個成員,即HMGB1、HMGB2和HMGB3,三者在氨基酸序列上有80%的一致性。HMGB1是含量zui豐富的HMG蛋白,在典型的哺乳動物細胞內約有106個分子,平均10~15個核小體即可含有1個HMGB1分子。HMGB1廣泛分布于淋巴組織、腦、肝、肺、心、脾、腎等組織中,HMGB1除在肝、腦組織中主要存在于胞漿外,在大多數組織中存在于胞核;而HMGB2/3分布較局限,HMGB2僅分布在睪丸和淋巴組織中,HMGB3僅在胚胎中被發現,二者可能與胚胎發育有關。HMGB1先前也稱HMG1,在進化過程中其氨基酸序列高度保守,嚙齒類動物與人的氨基酸序列同源性高達98%以上,小鼠與大鼠氨基酸序列同源性更是高達*。

高遷移率族蛋白B1結構

(1)人類HMGB1基因位于13q12染色體上。HMGB1基因包括5個外顯子和4個內含子[5]。HMGB1基因有十分強大的TATA盒啟動子。它的zui大活性是猴病毒40(SV 40)啟動子的18倍。這個啟動子還包括數個轉錄因子結合位點,如激活蛋白1(AP1)。此外還包含一個沉默元件(silencer element),因此,在一般環境條件下,HMGB1的表達量維持在基礎水平[6]。HMGB1基因敲除后幼鼠仍能存活,但存在廣泛的形態畸形,多于出生24 h內死亡。

(2)人類HMGB1的初級氨基酸序列中含有219個氨基酸殘基,成熟HMGB1分子質量為30 ku。HMGB1蛋白由3個*的結構域組成。其中A-box位于N-末端,進化高度保守;C-tail在羧基末端,包含30個重復的天冬氨酸和谷氨酸殘基,可參與調節HMGB1與DNA結合的親和力;B-box位于二者之間。A-box和B-box均由3個α螺旋組成,并帶有強烈的正電荷,構成HMGB1的非特異性DNA結合區。HMGB1釋放至胞外后,B-box是引起炎癥反應的功能結構域,而A-box對B-box有一定的拮抗作用[7]。此外,人們把一個與A-box和B-box結構域同源,約含85個氨基酸的重復區命名為DNA結合基元,為區別起見,將DNA結合基元的蛋白稱為HMG-box。HMG-box起源古老,其中包括序列特異性DNA結合蛋白和非特異性結合蛋白,系辨認和結合變形DNA所必需的結構[8]。HMGB1在不同的物種中高度保守,大鼠與小鼠的HMGB1蛋白序列*一致,與人類HMGB1蛋白的不同點只是C末端重復序列中有2個殘基被置換。

高遷移率族蛋白B1生物效應

細胞骨架蛋白并參與轉錄調節 胞核中HMGB1的主要生物學功能是與DNA結合。當HMGB1被特異性結合蛋白募集至靶點時,可通過與DNA雙鏈小槽的結合,促使雙鏈局部變形,這可能是DNA三維結構形成的機制之一[9]。核內HMGB1與特定結構的染色質DNA如四臂DNA、十字形DNA、超螺旋DNA等結合,通過影響靶序列的結構,參與DNA的重組、修復、基因轉錄調控、細胞復制及分化成熟等生命活動。但在細胞有絲分裂期和細胞間期,HMGB1與DNA的結合都是松散的,它在核結合態與胞質溶解態之間的轉變迅速,HMGB1的這一特性在其致炎作用中有著十分特殊且重要的意義。誘導炎性反應 近年的研究發現,HMGB1一旦分泌到細胞外,即可發揮致炎作用。現在認為,HMGB1是一種重要的晚期致炎因子,且較之TNF、IL-1等早期速發型炎性因子具有更重要的意義。

機械損傷和壞死的細胞可將核內HMGB1釋放至細胞外誘導炎性反應。受損細胞與巨噬細胞聯合培養可致巨噬細胞核轉錄因子-κB(NF-κB)核內轉移,并產生類似組織壞死后引起的炎性反應;HMGB1基因剔除小鼠的受損細胞與巨噬細胞聯合培養,則炎性反應的強度顯著降低。這表明HMGB1的被動釋放在組織壞死性炎性反應中有重要作用。凋亡細胞中組蛋白普遍乙酰化不足,所以凋亡細胞中HMGB1可與核小體緊密結合,不會被釋放,也不會導致炎性反應;相反,如果抑制細胞內的脫乙酰作用,炎性反應就會發生。內毒素及多種炎性因子均可誘導HMGB1釋放介導炎性反應。1999年Wang等[1]報道HMGB1作為一種晚期炎性介質參與了膿毒癥的發病過程。小鼠實驗證實,注射LPS、IL-1、TNF-α 8 h后,單核巨噬細胞開始分泌HMGB1,并在隨后的24 h中血清HMGB1濃度維持較高水平,HMGB1抗體可以改善LPS引起的內毒素血癥;反過來,HMGB1也可刺激單核巨噬細胞分泌某些促炎因子,如TNF-α、IL-1、II-6、IL-8,但不包括IL-10和IL-12[11]。與LPS相比,HMGB1引起的TNF-α分泌曲線呈明顯的雙峰型,峰值分別出現在3 h和8~10 h,其意義對于延長和維持炎性反應起重要作用。注射HMGB1小鼠出現內毒素休克樣癥狀。人體檢測也發現,膿毒癥患者血清HMGB1水平升高,并且升高的程度與感染嚴重性相關。

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